1876年，出生于湖南省宁乡县杓子冲。

1902年（26岁），遵父命参加科举考试，中了个秀才。

1913年，何叔衡考入湖南公立第四师范，一年后并入公立第一师范，结识了比他年轻17岁的毛泽东，成为挚友。

1918年4月，他与毛泽东等组织成立新民学会，任执行委员长。

1920年，与毛泽东等发起组织俄罗斯研究会，并共同发起成立长沙的共产党早期组织。

1921年7月，出席中共第一次全国代表大会，会后任中共湘区委员会委员。第一次国共合作时期，任国民党湖南省党部执行委员、监察委员。1927年长沙马日事变后，到上海为党创办地下印刷厂等。

1928年6月，赴苏联出席中共六大。9月进入莫斯科中山大学，与徐特立、吴玉章、董必武、林伯渠等编在特别班学习。徐特立曾说，在莫斯科，我们几个年老同志，政治上是跟叔衡同志走的。

1930年7月，回国后，在上海负责全国互济会工作，组织营救被捕同志，将暴露身份的同志转往苏区。

1931年11月，奉命进入中央革命根据地，与毛泽东等参加中央工农民主政府的领导工作。当选为中华苏维埃共和国中央执行委员会委员，任临时中央政府工农检察人民委员、内务人民委员部代部长、临时最高法庭主席等职。

1934年10月，中央红军主力长征后，留在中央革命根据地坚持游击战争。

1935年2月24日，从江西转移福建途中，在长汀突围战斗中壮烈牺牲，时年59岁。