天宝元年（742年），第五琦在陕郡太守韦坚手下任职。

天宝元年（745年），后韦坚被李林甫陷害，第五琦受到牵连贬官。

天宝十三年（754年），第五琦当上了须江县丞。

天宝十五年（756年），太守贺兰进明颇器重第五琦的才能。安禄山反叛，贺兰进明调驻北海，向唐玄宗李隆基奏请，提升第五琦为录事参军。此时安禄山已攻陷河间、信都等地，贺兰进明未派兵抗御，玄宗大怒，派遣使臣持刀赶来宣旨说“：你若不火速发兵，立即斩首。”贺兰进明十分恐惧，不知道该怎么办。第五琦便建议用厚金招募勇士，出其不意奇袭贼军，贺兰进明采用其计，果然收复了失陷的郡县。十月，唐肃宗李亨驻彭原时，贺兰进明派第五琦上朝奏事，肃宗接见了他，他陈奏道“：现在是朝廷急需用兵之时，然而军队的强弱在于赋税，赋税多出于江淮一带。倘若能授我一职，我可以收尽东南的财富，立即支援函、洛前线，只待陛下下令。”肃宗听后大喜，拜授第五琦为监察御史、兼江淮租庸使。又提升他为虞员外郎、河南等五道支度使。后再升迁司金郎中，兼御史、诸道盐铁铸钱使。盐铁收税官，就是从第五琦开始的。

乾元元年（758年），第五琦又升任度支郎中，兼御使中丞。当时正处于战争年代，他遇事速办，使人民不增加负担而国家费用宽裕，于是迁升为户部侍郎、判度支，河南等道支度、转运、租庸、盐铁、铸铁、司农、太府出纳，山南东西二道、江西、淮南馆驿等使。第五琦在此时创建榷盐法，官府到山里海边的盐井盐灶边收取那里的盐专卖，官府派专门的官员出售。旧有以制盐为业和无业游民愿干这行的，免去他们的杂役，受盐铁使管辖，偷制和偷卖的按罪论处。秋，七月丙戌，御史中丞第五琦请奏铸造乾元重宝钱，以一个钱代替十个钱用，该钱被命名为“乾元重宝”。

乾元二年（759年），第五琦又升迁为中书门下平章事。根据第五琦的建议，铸造乾元钱、重轮钱，与开元钱一起流通，其中重轮钱以一个钱代替五十个钱，民间争相盗铸，以至钱轻物重，导致当时物价猛涨，百姓饥馑，怨声载道，非议者认为是第五琦的过错。

十一月初七，皇帝于是下诏将第五琦贬为忠州长史。又贬御史大夫贺兰进明为溱州员外司马，因为他是第五琦的同党。在第五琦被贬为官忠州长史的路上，有人告发第五琦接受别人黄金二百两，朝廷派御史刘期光追来审问。第五琦回答说：“二百两黄金有十三斤重，身为宰相，不能自己拿。如果能有交谁拿的凭证，就请按法治罪。”刘期光认为这就是第五琦认罪了，急忙奏报，请求削去第五琦的官职，将他流放到夷州，派快马告知驿站遣送。十一月十七，又派官员押送第五琦到夷州。

宝应元年（762年），第五琦被起用为朗州刺史，政绩突出，又授官为太子宾客。

广德元年（763年）九月十二，吐蕃偷袭京都，唐代宗李豫避乱陕州，郭子仪举荐第五琦为粮料使，兼御史大夫、关内元帅副使，后被郭子仪命令暂理京兆尹。九月二十三，改任京兆尹。

广德二年（764年），第五琦又被加封户部侍郎判度支，兼任铸钱、盐铁、转运、常平等使。加封他为扶风郡公。七月，又加封京兆尹。

永泰元年（765年）五月，京畿地区麦子成熟，第五琦请求唐代宗征收百姓田税，十亩田收取一亩田的租税，说：“这是古代征收十分之一的法制。”唐代宗表示许可。

大历元年（766年）春，正月三十日，唐代宗任命户部尚书刘晏为都畿道、河南道、淮南道、江南道、湖南道、荆南道、山南东道转运使、常平使、铸钱使、盐铁使等，侍郎第五琦为京畿道、关内道、河东道、剑南道、山南西道转运使等职务，分别管理国家的财政赋税。

十一月十二日，冬至日，由于第五琦实行十中取一的税制，民众颇受税重之苦，许多人流亡他乡。大赦天下，改年号为大历，十中取一的税制全部停用。在此期间，第五琦累封扶风郡公。

大历五年（770年），由于他和鱼朝恩关系密切，受株连贬为括州刺史。

大历八年（773年），第五琦调任饶州刺史。

大历十三年（778年），第五琦调任湖州刺史。

大历十四年（779年），第五琦任太子宾客、东都留守。

建中三年八月戊午(782年)，德宗久闻第五琦的才干，打算再用第五琦，便下诏书召第五琦回京。不料第五琦却去世了，享年七十一岁，追赠他为太子少保。