出身贵胄
隋文帝仁寿元年（601年），阎立本出生于一个贵族家庭，其外公是北周武帝宇文邕，其母是清都公主，其父是石保县公、隋殿内少监阎毗。

步入政途
唐高祖武德年间，阎立本即在秦王李世民府任库直。库直是随侍帝王左右的亲信，必须由名门的亲贵子弟担任，而且必须是“才堪者”。由此可见阎立本不但才干优越，而且深得秦王的信任。

唐太宗贞观年间（627年—649年），阎立本任主爵郎中、刑部侍郎、将作少监。

唐贞观十年（636年），唐太宗李世民为纪念建立大唐帝国的武功，命阎立本绘制其征战四方时所骑的六匹战马图样，然后雕刻于石，立于昭陵。即著名的“昭陵六骏”。

唐贞观十七年（643年），唐太宗李世民为表彰唐王朝开国勋臣，于京都长安太极殿凌烟阁绘长孙无忌、杜如晦、房玄龄、魏徵等24名功臣像，亲撰赞词，命阎立本绘像，褚遂良书赞词。

翠微寺在唐长安城南终南山中，原来为唐武德八年（625年）所建的大和宫，于贞观十年（636年）废。唐贞观二十年（646年），唐太宗李世民因厌禁内烦热，命将作大匠阎立本将翠微寺再次葺修为翠微宫。

贞观十四年（640年）闰十月，松赞干布遣使来长安请婚，迎文成公主入藏。唐太宗命阎立本作传世名画《步辇图》，描绘了吐蕃赞普松赞干布请尚文成公主，使禄东赞来长安觐见太宗的画面。

唐太宗在位时，阎立本官至重位，与哥哥阎立德齐名，曾经奉太宗召令，亲自为唐太宗画像。一次，南山出现一只凶猛的野兽伤害人，太宗皇帝派遣勇猛的勇士去捕获它，没有捕到。虢地的王元凤自报奋勇为民除害，一箭射死了这只猛兽。太宗皇帝非常喜爱他的豪壮，让阎立本将他射杀猛兽的场面画下来，鞍马仆从，都栩栩如生，跟真的一样。看过这幅画的人，没有不惊叹和佩服他技艺的高超的。李嗣真说：“阎立本的画，师承郑法士，实际上已经超过了郑法士。在阎立本之后，还有王知慎，师范的画也很见功夫。阎立本的画是最精妙的艺术品。”

任贤为用
阎立本颇有识人之才，他除了是艺术家，更是一名优秀的行政官僚。

唐高宗永徽年间（649年—655年），阎立本以河南道黜陟使身份，担任对官吏考核任务时，在汴州遇到了其寻求良久的治世之才。阎立本对其说：“我是一个画家，在我心中自有想画之人与不想画之人，想画的人物中，见其第一眼便有冲动下笔的人更是少之少，而你就是极少数之人，非画不可之人。”

而这位阎立本认为非画不可的人就是狄仁杰，当时的狄仁杰仍然是一个任职参军的小官，身份低微，但从他的眼神中搜寻不到一丝畏惧之色，极为沉着冷静，阎立本正是为其胆量所折服，阎立本事后对其近臣坦言道：“被我凝视而毫无动容之色的人，实在从未见过。”狄仁杰被擢升为并州都督府法曹，此后满身抱负得以施展，成为一代名臣。

驰誉丹青
唐高宗永徽三年（652年），在大慈恩寺翻译佛经的玄奘法师，为了安置从印度带回的经像，在高宗的资助下，在大慈恩寺西院建造了佛塔大雁塔。唐高宗命阎立本绘大慈恩寺图式和佛像，石刻于雁塔底层的四面门楣下。

唐高宗显庆元年（656年），阎立德逝后，阎立本继任为将作大匠。同年由将作大将迁升为工部尚书。

显庆年间（656年—661年），阎立本绘画技艺也不断精进。梁人张僧繇的《醉僧图》，画得唯妙唯肖，道士们常常用这幅画来嘲笑僧人。僧众们感到羞辱，于是大家凑了几十万钱，请阎立本画《醉道士图》，这两幅画同时流传下来。

唐高宗总章元年（668年），阎立本擢升为右相，封博陵县男。当时姜恪以战功擢任左相，因而时人有“左相宣威沙漠，右相驰誉丹青”之说。

唐高宗咸亨元年（670年），阎立本迁中书令，咸亨四年十月壬午（初一）日（673年11月14日）卒。